Редактирането на гени е бъдещето на персонализираната медицина

- COVID-19 показа колко уязвимо на болести е човечеството и повдигна въпроса дали в бъдеще не ни очакват все повече, че и по-опустошителни пандемии. Основателни ли са тези мрачни прогнози и защо?

- Ситуацията с настоящата пандемия наистина ни изправи пред сериозни въпроси, които поставиха под съмнение смисъла на технологичния и медицински прогрес, който изживяваме от няколко десетилетия. Въпреки всички предупреждения на Световната здравна организация и на много учени за подобни сценарии ние бяхме изненадани от обявяването на настоящата пандемия. Представете си пандемия в 21-ви век – векът на нанотехнологиите, изкуствения интелект и проекта Човешки геном, отворил вратите на модерната, персонализирана медицина. Не е много логично да сме неподготвени. Най-вероятно проблемът дойде от липсата на логика и разум в първите предприети мерки почти навсякъде. В началото всичко започна да се случва много хаотично и доведе до масовото разпространение на вируса. След това овладяването на ситуацията ставаше все по-трудно. Но ако погледнем 20 години назад, ще видим, че човечеството се е сблъсквало и ще продължи да се сблъсква с подобни предизвикателства. Няколко подобни епидемии са факт от началото на 2000 г. и почти всички от нас сме им съвременници. Такива са западно нилската треска, тежкият остър респираторен синдром (първата епидемия с SARS-CoV1), близкоизточният респираторен синдром (MERS-CoV) треската зика, свинският грип и др. С други думи, такива епидемии са нещо нормално в природата, в която неизменно участва и човекът.

А отговорът на Вашия въпрос дали ще се появят други вируси и пандемии, е ДА, защото това е нормалният ход на живата природа, към която принадлежим и ние хората. И това не са мрачни прогнози, по-скоро е реалност, с която трябва да се съобразяваме и да използваме в наша полза. Изводите от настоящата пандемия и предхождащите я такива са много важни за бързите и адекватни реакции при следващи подобни сценарии. Не е случайна латинската сентенция: Praemonitus praemunitus, което в превод значи „предупреден, значи въоръжен“. А биологичната и медицинска наука в SARS-CoV2 пандемията показаха, че наистина са на ниво. Така, благодарение на научния прогрес, геномът на SARS-CoV2 вируса беше разчетен за няколко месеца след неговата поява. За по-малко от половин година бяха разработени няколко вида ваксини. В момента даже върви масова ваксинационна кампания, а в ход са и т.нар. ваксини от втора генерация. С други думи, не трябва да се успокояваме, че подобни кризи няма да се случват. Според мен най-важно е да бъдем с отворени сетива за всичко, което се случва в сферата на биологичната наука, за да може нейните достижения да бъдат успешно и своевременно внедрявани в медицинската практика, когато това се налага, както се случи с този коронавирус.

- Какви са възможностите пред използването на метода CRISPR, така че да станат хората по-устойчиви на инфекции и човечеството да бъде предпазено от бъдещи пандемии?

- Техниката за редакция на гени, най-общо наречена CRISPR, за първи път бе разработена и внедрена в биологичната наука в началото на 2012 г. Тя е природно съществуваща система в бактериите, която те използват за борба с нападащите ги вируси. През 2012 година, възползвайки се от предимствата на тази система и копирайки нейните принципи, учените проф. Еманюел Шарпентие и проф. Дженифър Дудна създават изкуствена система, наречена CRISPR-Cas9, която работи с изключителна точност. Тази система е толкова прецизна и удобна за работа, че за кратко време се превръща в любим инструмент на генетиците. Притежава бързина, успеваемост, точност и леснотата на изпълнение, които са предпоставка днес CRISPR да се прилага в области като медицина, екология, хранителна промишленост, земеделие и биотехнология. Нареченa е „генетични ножици“, а нашите сравнения са по-скоро за „генетичен лазерен нож“ предвид точността и бързината на прилагането.

За своите постижения с разработването на тази система през 2020 г. в категорията „Химия“ Нобеловата награда беше присъдена на двете дами, разработили и приложили техниката CRISPR за редакция на гени – проф. Шарпентие (Калифорнийски университет, Бъркли, САЩ) и проф. Даудна (понастоящем Макс Планк, Берлин). И всеки учен в сферата на молекулярната генетика и биология вярва, че това е заслужено отличие. Защото макар и известни от повече от 70 години, рекомбинантните ДНК техники не доведоха до много големи резултати в редакцията на гените. Причината беше в използваните методи, които изискваха много дълбоки познания по молекулярна генетика, невинаги бяха сигурни и надеждни, а резултатите в повечето случаи не водеха до желания резултат. Още повече, бяха изключително скъпи за прилагане. Затова и техниката CRISPR излезе на преден план и бързо се внедри в биомедицинската практика.

- Как стои въпросът с етиката и какви са притесненията в тази посока? 

- От 2012 г. до сега по темата за този генен редакторски инструмент се работи и дискутира много в светлината не само на биологичната и медицинска науки, но и на био етиката и био правото. И въпреки че техниката беше отличена с Нобелова награда, учените побързаха да наложат мораториум за прилагането ѝ върху човешки ембриони с цел създаване на човешки индивиди с качества и характеристики по желание. Но както при всяко значимо за човечеството откритие и репутацията на CRISPR не остана неопетнена. През 2018 г. нейните приложения в човешката генетика бяха компрометирани от действията на китайския учен д-р Хъ Цзянкуей (He Jiankui). Проф. Хъ, използвайки CRISPR/Cas-9, създаде генно-модифицирани ембриони, в които генът CCR5 е премахнат с цел предотвратяване на заразяване с вируса ХИВ. Близначките Нана и Лулу са родени здрави и са първите генно-модифицирани човешки индивиди, поне известните на света. Експертите обаче се тревожат, че намесата в ДНК на ембрион не само може да увреди самия ембрион, но и да се отрази негативно на бъдещите поколения, наследяващи го със същите изменения в генома, които понякога могат да бъдат погрешни. Затова и съществува мораториум за редакция на гени в човешки ембриони с цел възпроизводство. Въпреки забраната обаче китайският учен сам финансира работата си и създава според неговите думи още няколко генно модифицирани ембриона, някои от тях вече имплантирани обратно в майките. За което бе осъден и изпратен в затвора. Но кутията на Пандора е отворена и кой знае още какво ни очаква с прилагането на CRISPR отвъд експериментите. Защото всички експерти сме категорични, че все още е много рано да се предвидят последствията от генната редакция на ниво ембрион за генно модифицираните човешки индивиди и за цялостната човешка популация. Ето защо е важно да дискутираме тези въпроси сред широката общественост с цел създаване на разумни рамки за ползване на тези свръхмодерни постижения на молекулярната генетика.

Тези новини обаче не трябва да ни карат да бъдем песимистични за прилагането на тази техника в смислени и важни дейности. Такива са експериментите, насочени към справянето с наследствени и генетични болести, разработване на персонализирани терапии на социално-значими болести и, разбира се, на диагностични подходи, които са не само модерни, но и много точни. И всичко това е възможно да бъде постигнато благодарение и на генетичните ножици.

- Колко далеч сме от навлизането на тази технология в здравеопазването и какви са пречките пред това към днешна дата?

- Изобщо не сме далеч. Напротив даже. Технологията за редакция на гени CRISPR е в биологичната и медицинска практика от самото начало на нейното внедряване в лабораториите и клиничната практика. И приложенията ѝ са многобройни, като се започне от редакция на растителни и животински геноми с цел създаване на сортове растения и породи животни за целите на селскостопанските дейности и се стигне до прецизна диагностика и лечение на човешки заболявания, включително и генетични.

Една от първите стъпки в прилагането на CRISPR в медицината беше създаването на генно-редактирани животински и клетъчни модели на човешки заболявания. Създадените модели са на различни видове мускулна дистрофия, вродена слепота, мускулна хипертрофия, диабет 1-ви тип, синдроми на преждевременно стареене, албинизъм, сърповидно-клетъчна анемия и много други. Експериментирането с такива генно редактирани животински и клетъчни модели на човешки заболявания е важна предпоставка за събиране на важна информация за молекулния механизъм на протичане на тези заболявания и, разбира се, за разработване на прецизни терапии.

Интерес има и към генната терапия на генетични моногенни заболявания (причинени от мутации в един ген), а такива са около 6000 на брой при човека. Днес се говори за бърза и прецизна генна терапия на много от тези заболявания. Преди откритието на инструмента CRIPSR/Cas9 това беше почти невъзможно.

- Бихте ли дали примери?

- Още през 2013 г. екип от учени от Утрехтския университет в Холандия, ръководен от проф. Клеверс, прилага CRISPR/Cas9 при лечението на циститна фиброза. Учените изолират стволови клетки от пациенти с муковисцидоза, генно ги редактират с техниката CRISPR, като на мястото на мутиралия CFTR ген внедряват нормално негово копие. Следва култивиране на тези клетки в ин витро условия до образуване на тъкани. За голяма радост на учените се оказва, че в тези инвитро култивирани човешки тъкани генът CFTR работи напълно нормално, което е първото успешно прилагане на техниката за генно редактиране на ниво човешки тъкани и начало на революционни събития в сферата на медицината.

Друго сериозно заболяване, към което се подхожда чрез редакция на генома, е сърповидно-клетъчната анемия. Това е вродено заболяване. Дължи се на мутация в ген, който е отговорен за синтез на бета хемоглобин HBB. Проф. Жанг от Кеймбридж, Масачузетс, работи върху това заболяване с екипа си, като с помощта на CRISPR учените предизвикват мутация в гена BCL11A, в резултат на което се повишава производството на фетален хемоглобин, което от своя страна води до нормална форма на еритроцитите и до по-голям кислороден обмен за организма. Днес в Националните институти по Здраве, САЩ (National Institutes of Health) се провеждат последните етапи от клиничните изпитания на генна терапия на сърповидно клетъчна анемия на базата на генна редакция с CRISPR и резултатите са обнадеждаващи.

Подобни разработки със стволови клетки и генна редакция се прилагат и за разработване на генна терапия на основата на CRISPR за диабет 1-ви тип.

Приложенията на CRISPR са необятни. Единствените прегради, може би, са сложните човешки заболявания, които се дължат на мутации в повече гени, както и заболяванията, които не се дължат на мутации в генома. Но с напредването на науката и тези прегради ще бъдат преодолени. Особено големи са притесненията по отношение на възможностите за генетични промени в човешки ембриони с цел „да се подобри“ бъдещето дете или да се създадат „дизайнерски“ бебета. Всички учени са единодушни, че експерименталната работа с CRISPR трябва да продължи, като не бива да се позволява създаване на „дизайнерски бебета“, докато обществеността не постигне съгласие или пълно отричане на това. Ние учените знаем, че трябват още много експериментални данни, за да сме сигурни как генна редакция би се отразила на индивидуалния живот по-късно.

- Възможен ли е свят без болести? Какво е бъдещето на медицината в по-обозрим хоризонт?

- Едва ли е възможен свят без болести, защото човекът е биологична система, върху която влияят не само гените, но и начинът на живот, околната среда. Някои от тези фактори не можем да контролираме, колкото и да ни се иска. Следователно ще има грешки в биологичната система, наречена човешко тяло. Може би в това е и смисълът на еволюцията, променяме се в резултат на натрупани грешки в кода на нашата наследственост, променяме се в резултат на факторите на средата и приспособявайки се, подготвяме следващите поколение към бързо приспособяване и справяне с новите условия.

Моята мечта като учен е не да няма болести, защото това е утопия, а да има прецизен, модерен подход при справянето с тези заболявания. Съвременната биологична наука е на върха на своето развитие и благодарение на технологичния прогрес, на интернет и изкуствения интелект напредва с космически темпове. За човека и неговата наследственост се знае толкова много, познаваме молекулните механизми на протичането на много от човешките заболявания, имаме познания за взаимодействието на лекарствените препарати с физиологичните системи в човешкото тяло, притежаваме техники за редакция на гени, които работят с прецизността на лазер. С други думи, ние можем да контролираме и да се справяме с човешките заболявания много успешно. Това, което трябва да направим, е да обединим молекулярната биология и медицина в едно, и да създадем работеща биомедицина. Тя трябва да се съобразява с индивидуалните генетични и епигенетични характеристики на всеки пациент, за да може в кратки срокове и много успешно за всяко заболяване да съществува работеща модерна и прецизна терапия. Последното е напълно възможно и аз се надявам много скоро бъдещето, за което мечтаем в сферата на човешката биология и медицина, да се превърне в нашето настояще.